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Baylor College of Medicine

Sobre a trilha evolutiva das moléculas que causam doença de Lou Gehrig
O que se tornou um científicos busca por Dr. Hugo Bellen e os seus colegas no Baylor College of Medicine em Houston começou com a tentar definir a função de uma proteína que desempenha um papel importante no sistema nervoso.

Isso levou a trabalhar com proteínas semelhantes nas células nervosas de vermes, moscas frutos, e as pessoas e culminou em importantes pistas sobre o que corre mal na nervos e músculos de pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA ou mais conhecida como doença de Lou Gehrig), Bellen disse, um professor molecular e genética humana no BCM.

Em um relatório na edição atual da revista Cell, e que a sua equipa do Dr. Michael Miller, da Universidade de Alabama em Birmingham mostrar como uma única mutação na forma humana da VAMP-Associated Protein B (VAPB) contribui para o nervosas e musculares na repartição moscas e vermes, semelhante a ALS em seres humanos.

A história começa realmente cerca de 500 anos atrás, quando um imigrante Português trazidos para o Brasil, ao longo uninvited um hóspede - uma mutação no gene para VAPB. Essa mutação leva a uma forma rara de herdou ELA que até agora tem sido identificada em cerca de 200 pessoas. ELA é uma doença devastadora que inicia na meia idade e afeta nervos e músculos, destruindo o indivíduo tem capacidade para mover, falar, engolir e respirar, acabou matando a pessoa que ela tem. Não há um número estimado de 30000 pessoas com ALS Só nos Estados Unidos. Ela afeta pessoas de todas as etnias em todo o mundo.

Trabalhando em Drosophila moscas ou frutas, Bellen e seus colegas descobriram que quando a mosca VAPB gene equivalente chamado VAP33 não se verificar, as terminações nervosas são anormais, sugerindo que, na sua forma normal, a proteína associada a VAP33 é importante na junção entre os nervos e muscular.

Em seguida, o Dr. Mayana Zatz, um professor da Universidade de São Paulo, encontraram várias grandes famílias brasileiras com uma mutação genética ou defeito de VAPB que levou a ELA. (Existem outras mutações nos genes que causam bem como ALS). Nesse momento, um pós-colega no laboratório Bellen, Dr. Hiroshi Tsuda, assumiu.

Um dos domínios de VAPB é semelhante a uma proteína chamada em C. elegans as grandes esperma proteína (MSP). MSP desempenha um importante papel no hermafroditas preparando o worm de reproduzir. Com efeito, ele atua como um hormônio. Tsuda apelidada a parte da proteína que VAP33 semelhantes principais proteínas do esperma MSP domínio na sua honra.

Eles então descobrimos que de alguma forma a MSP domínio da VAPB estava a ser segregada e difundidos no sangue ao longo de todo o corpo humano.

"A proteína é clivada, segregada e funciona como uma hormona", disse Bellen.

Em colaboração com a equipe de Miller em UAB, eles descobriram que liga a MSP realmente ephrin receptores, que regulamenta o seu papel em células nervosas e músculos. (Ephrin receptores celulares afetam interações, quando células mediadoras aderir a repelir uma ou outra, bem como na agregação receptores específicos presentes em neurônios e células musculares).

Os cientistas de trabalho indica que a mutação de forma a proteína humana VAPB acumula-se no citoplasma da célula. À medida que mais e mais proteínas anormais acumula, normais e anormais proteína (mutante VAPB) torna-se aprisionado no citoplasma da célula. Isto impede que esta secretoras do MSP domínio, o que significa que o organismo já não tem a sua acção hormonal. A acumulação também impede bom proteína rebatível, o que pode ser tóxica para neurônios.

Bellen e seus colegas descobriram que a forma mutante da proteína tem dois efeitos. Um deles, que provoca a resposta que se desenrolava proteína em última análise é prejudicial para os neurônios e que podem afectar funções motoras. Em segundo lugar, que conduz a uma reduzida secreção de MSP e uma perda de ephrin a sinalização mediada por receptores. Eles acreditam que estes dois problemas trabalhar em conjunto para produzir algumas das principais características da ELA.


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Outros que participaram neste trabalho incluem Chao Tong, Yong Qi Lin, Kriti Mohan, Claire Haueter, Anthony Zoghbi, Yadollah Harati e Justin Kwan, de todos os BCM, e Sung Min Han e Youfeng Yang, da Universidade de Alabama em Birmingham.

Apoio para este trabalho surgiu a partir do retardo mental Deficiência Centro de Pesquisa e Desenvolvimento em BCM, a American Cancer Society, o Instituto Médico Howard Hughes e George Kozmetsky e Ronya.

Ao levantar o embargo, o documento estará disponível em www.cell.com.

 

Fonte: http://www.eurekalert.org:80/pub_releases/2008-06/bcom-ote061008.php

 

Enviada por:
Carlos Ramos.
 
Publicado por:
Normando Oliveira. 
 
Membro Fundador da Comunidade ELA / ALS_Brasil.

 
 
 
PHILADELPHIA - Dois anos atrás pesquisadores da Universidade da Pennsylvania School of Medicine descobriu que misfolded proteínas chamadas TDP-43 acumulado no motor áreas do cérebro de pacientes com esclerose lateral amyotropic (ALS), ou doença de Lou Gehrig. Agora, o mesmo grupo demonstrou que TDP-43 acumula ao longo de todo o cérebro, sugerindo ALS tem efeitos neurológicos mais amplo do que anteriormente apreciado e tratamentos necessidade de ter em conta mais do neurônio motor áreas. Os seus artigos apareceram no último mês da emissão dos Arquivos de Neurologia.

"A principal implicação para pacientes com ELA é que temos identificado um alvo molecular para novas terapias", diz co-autor John Q. Trojanowski, MD, PhD, Director do Instituto Penn's sobre Envelhecimento. "A outra implicação é que as novas terapias para a ALS precisam agora de ir para além do motor tratar apenas neurônios."

Tradicionalmente, ALS, foi diagnosticado com base em neurodegeneração e fraqueza muscular dos membros superiores e inferiores motor neurônios que se estendem desde o córtex motor para a medula espinhal e tronco cerebral motor neurônios, que directa innervate voluntária músculos. Por exemplo, se você quiser wiggle seu grande dedo do pé, o sinal viaja a partir do neurônio motor no córtex no topo de sua cabeça para uma sinapse sobre a diminuição de neurônios na medula espinhal motor volta a baixar, o que, por sua vez, transmitirá os " wiggle "comando enviando um sinal para os músculos que mover seu big toe. Os doentes com ELA não pode wiggle sua big toe ou completar outros movimentos musculares voluntários, incluindo os realizados por outras suas extremidades e, eventualmente, pelo diafragma que se move no ar e dos seus pulmões.

O estudo foi realizado através do exame post-mortem do tecido cerebral de 31 pacientes com ELA. O acúmulo de TDP-43 foi digitalizado, detectando TDP-43 com um anticorpo específico para esta proteína. TDP-43 patologia foi observada não só nas áreas do cérebro e da medula espinhal que controlam movimentos voluntários, como esperado, mas também em regiões do cérebro que envolvem a cognição, executivo funcionamento, memória, musculares involuntárias e controle. TDP-43 patologia não foi observada em qualquer um dos controles que não tinham ELA.

O TDP-43 patológicas observadas na ELA cérebro é diferente de duas formas normais de TDP-43 que é encontrada na maior parte das células. O ALS-associados TDP-43 inclui fragmentos de normal TDP-43, bem como outras formas de anormalmente modificada TDP-43, e está localizado no citoplasma de neurônios e que, normal TDP-43 encontra-se quase exclusivamente no núcleo da célula . Em ALS, o patológico TDP-43 acumula em grandes "globs", principalmente nos corpos celulares.

"Nossa observação de TDP-43 nos cérebros dos pacientes sugere que ELA ELA e duas outras doenças neurodegenerativas chamado ALS-PLUS [ALS com deficiências cognitivas] e FTLD [lobar frontotemporal doença] pode ter todos a mesma patologia molecular subjacente envolvendo anormal TDP - 43 ", diz Trojanowski. "Isso constitui uma mudança paradigmática na maneira que pensa sobre estas doenças."

A investigação actual centra-se na compreensão da biologia básica de TDP-43 em sistemas de cultura celular. A equipa de investigação está agora a tentar descobrir se patológica TDP-43 provoca a perda de células nervosas sua função normal ou se se tomar em uma função tóxicos. "O excesso de equitação meta que comanda o nosso trabalho está ajudando ALS pacientes", diz Trojanowski.


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Felix Geser, de Penn, foi a principal autor deste estudo. Linda Wong, Maria Martinez-Lage, Lauren Elman, Leo McCluskey, Sharon Xie, e Virginia Lee, todos de Penn, e Nicholas Brandmeir, de Albany Medical College, Albany, NY foram co-autores. Esta pesquisa foi apoiada por subsídios do Instituto Nacional sobre o Envelhecimento.

Penn Medicina é uma empresa dedicada US $ 3,5 bilhões para os relacionados com missões de educação médica, a investigação biomédica, e excelência nos cuidados prestados aos doentes. Penn consiste de Medicina da Universidade da Pennsylvania School of Medicine (fundado em 1765 como a primeira escola médica da nação) e da Universidade da Pensilvânia Health System.

Penn's School of Medicine está actualmente classificado # 4 na nação no USNews & World Report's top levantamento de investigação orientado para as escolas médicas, e, de acordo com os dados mais recentes a partir do National Institutes of Health, recebeu mais de US $ 379 milhões em fundos de investigação NIH o ano fiscal 2006. Apoiar 1400 faculdade integral e 700 alunos, a Faculdade de Medicina é reconhecido mundialmente por seu superior hierárquico educação e de formação da próxima geração de cientistas e líderes médico-acadêmico de medicina.

A Universidade da Pensilvânia Sistema de Saúde inclui três hospitais - sua emblemática hospital, o Hospital da Universidade da Pensilvânia, um dos cotados da nação "Honra Roll" em hospitais USNews & World Report, Pennsylvania Hospital, o primeiro hospital do país, e Penn Presbiteriana Medical Center - um plano de prática docente; um prestador de cuidados primários de rede; multispecialty duas facilidades via satélite; e atendimento domiciliar e hospício.
 
 
- Todo o cérebro densidade TDP-43 mapa de distribuição em todo o sistema nervoso central de pacientes com ELA. Vermelho, laranja, amarelo e retratam zonas de maior densidade de TDP-43 patologia.
 
 
Publicado por:
Normando Oliveira. 
 
Membro Fundador da Comunidade ELA / ALS_Brasil.
 
 

 

 

A Geneticista Mayana Zatz responde pergunta em sua coluna em Veja.com: Genética. Acompanhe a coluna que fala sobre CT, CTE, etc. Veja abaixo e a íntegra na fonte:

 

http://vejaonline.abril.com.br/notitia/servlet/newstorm.ns.presentation.NavigationServlet?publicationCode=1&pageCode=1298

 
Publicado por:
Normando Oliveira. 
 
Membro Fundador da Comunidade ELA / ALS_Brasil.
 
 
 
COLUNISTAS

 
Genética

Mayana Zatz

Geneticista e diretora do Centro
de Estudos do Genoma Humano (USP)
E-mail: mayanazatz.ciencia@gmail.com

 Quinta-feira, 26 de Junho de 2008

Técnica de clonagem

Cara doutora Mayana, a senhora sabe me dizer por que o Ian Wilmut desistiu de usar a técnica de clonagem terapêutica nas suas pesquisas? (Paulo Roque) Eu estava na Inglaterra, em janeiro desse ano quando Ian Wilmut, o pai da ovelha Dolly, anunciou que iria desistir de tentar a técnica de clonagem terapêutica para as suas pesquisas. Em vez disso, ele iria usar a tecnologia de reprogramar células da pele através da introdução de um vírus, as células iPS - um feito que acabava de ser publicado pelos pesquisadores Thomson e Yamanaka. Imediatamente as pessoas contra pesquisas com células-tronco embrionárias (CTE) anunciaram: "Até o Ian Wilmut desistiu de clonar embriões humanos".

Os fatos e as versões dos fatos

Na realidade Ian Wilmut nunca pensou em clonar embriões humanos. O que ele quer é pesquisar uma doença gravíssima, a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Nesta doença, a pessoa perde rapidamente todos os movimentos porque ocorre a morte dos neurônios motores - as células nervosas responsáveis pelos movimentos. É a doença que acometeu o famoso físico inglês Stephens Hawkins. Para realizar essa pesquisa, o doutor Wilmut precisava gerar linhagens de células nervosas desses pacientes.

A única maneira na ocasião para conseguir isso era reprogramando células adultas desses pacientes para que elas se comportassem como embrionárias e formassem células nervosas em laboratório. Como? A partir da técnica chamada de "clonagem terapêutica". Isto é, cientistas teriam de retirar o núcleo de uma célula (onde está contido todo o DNA) de um paciente com a doença. Esse núcleo seria então inserido em um óvulo sem núcleo. Se o óvulo começasse a se dividir ele iria adquirir as características de uma CTE, isto é, conseguiria formar todos os tecidos do corpo.

O que pretendia Ian Wilmut?

Se a técnica funcionasse ele poderia gerar em laboratório células-nervosas de pacientes acometidos por ELA e testar diferentes estratégias para tentar curar a doença. Acontece que a técnica de transferência de núcleos, ou clonagem terapêutica é dificílima na prática. Todos devem se lembrar do grupo coreano que anunciou ter conseguido a clonagem terapêutica com células humanas e que depois se revelou como uma fraude. E Ian Wilmut que pretendia colaborar com os pesquisadores coreanos viu de repente todos os seus esforços irem por água abaixo.

Como viabilizar as pesquisas?

Quanto os grupos do Thomson e Yamanaka anunciaram que haviam conseguido fazer uma célula da pele se comportar como embrionária através da ativação de três ou quatro genes introduzidos na célula por meio de um vírus - as chamadas células iPS (induced pluripotent stem cells) - surgiu a alternativa. Ao invés de reprogramar células de pacientes pela técnica de clonagem terapêutica, Ian Wilmut iria usar a estratégia de Thomson e Yamanaka. Isto é, retirar células de pacientes, inserir um vírus nessas células, tentar transformá-las em CTE e depois em neurônios.

Em resumo, Ian Wilmut precisava reprogramar células adultas de pacientes para desenvolver suas pesquisas. Como não teve sucesso com a clonagem terapêutica resolveu tentar reprogramar células adotando a nova tecnologia. Não por motivo religioso ou ético. Trocou uma técnica por outra. Trata-se de uma pesquisa extremamente importante. Torço muito para que dessa vez ele tenha sucesso.

A ironia é que a clonagem terapêutica foi proibida e as células iPS são aplaudidas. É uma grande contradição. Ainda não entenderam que se trata exatamente da mesma coisa: reprogramar células adultas para que se comportem como embrionárias.